Nouveautés dans le traitement de la maladie de Parkinson

De nouveaux médicaments ont été développés ces dernières années pour le traitement de la maladie de Parkinson. Cet article a pour objectif de situer leur place dans la prise en charge du patient atteint de cette affection.

Lévodopa + inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique

La lévodopa reste le traitement le plus efficace de la maladie de Parkinson. La lévodopa est associée à un inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique tel le bensérazide dans le but de diminuer les effets indésirables périphériques dus à la libération de dopamine et d' augmenter le taux de pénétration de la lévodopa au niveau du cerveau.

Après environ 3 à 8 ans d' utilisation de lévodopa, des effets indésirables tels des fluctuations de la réponse thérapeutique (également appelées effets "on-off') et des dyskinésies apparaissent souvent. Pour retarder ces effets, l' utilisation de la lévodopa est parfois différée jusqu' au moment où les symptômes de la maladie altèrent la qualité de vie de manière significative. Des préparations à libération prolongée ont été proposées pour réduire ou retarder ces complications, mais on ne dispose pas de preuves suffisantes quant à une diminution à long terme du risque de fluctuations et de dyskinésies.

Inhibiteurs enzymatiques

Les inhibiteurs de la catéchol-0-méthyl transférase (COMT) représentent une nouvelle classe de médicaments qui, par inhibition de cette enzyme, augmentent la quantité de lévodopa dans le cerveau.

Le tolcapone fut le premier médicament de cette classe mais il a été retiré rapidement du marché en raison notamment de son hépatotoxicité.

L' entacapone, un autre inhibiteur de la COMT, a été récemment proposé comme traitement adjuvant à la lévodopa-inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique chez des patients chez qui les symptômes étaient insuffisamment contrôlés par celle-ci, en particulier chez les patients qui présentent des fluctuations de fin de dose [n.d.l.r.: dans ce cas, l' entacapone doit être pris lors de chaque prise de lévodopa].

Dans deux études randomisées en double aveugle ayant inclus au total 231 patients présentant de telles fluctuations, l' association d' entacapone à la lévodopa a entraîné une diminution des périodes &quotoff&quot, une augmentation des périodes &quoton&quot, ainsi qu' une réduction des doses de lévodopa. On ne dispose cependant pas de données quant à l' effet de l' entacapone chez des patients ne présentant pas de fluctuations de fin de dose, ni en cas d' association à un autre agoniste dopaminergique que la lévodopa.

Les effets indésirables les plus fréquents de l' entacapone sont une aggravation des dyskinésies induites par la lévodopa [n.d.l.r.: souvent lorsque les doses de lévodopa ne sont pas suffisamment réduites], des nausées, de la diarrhée, des douleurs abdominales et de la sécheresse de la bouche. Une élévation des enzymes hépatiques a été rarement rapportée.

La sélégiline, un inhibiteur de la monoamine oxydase B, diminue le catabolisme de la dopamine. Des données récentes suggèrent que la sélégiline peut être utilisée seule dans le traitement de la maladie de Parkinson débutante pour retarder la nécessité de devoir recourir à la lévodopa. L' effet neuroprotecteur de la sélégiline suggéré initialement n' a pas été confirmé par la suite.

Certains associent la sélégiline à la lévodopa dans le but de réduire les fluctuations de fin de dose. Dans une étude ouverte randomisée de longue durée (en moyenne 6, 8 ans) portant sur 782 patients atteints d' une maladie de Parkinson débutante, il semblait y avoir une augmentation de la mortalité chez les patients traités par la lévodopa et la sélégiline par rapport à ceux traités par la lévodopa ou la bromocriptine seules [voir Folia de février 1996]. Ceci n' a pas été confirmé par la suite dans d' autres études et une méta-analyse.

En raison du risque d' exacerbation des symptômes en cas d' arrêt brutal, la dose de sélégiline doit être réduite de manière progressive.

Agonistes dopaminergiques

Les agonistes dopaminergiques stimulent les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques; ils comprennent l' apomorphine , la bromocriptine , le lisuride et le pergolide ainsi que trois agonistes plus récents: la cabergoline , le pramipexole et le ropinirole.

Dans une maladie de Parkinson débutante, un agoniste dopaminergique peut être prescrit en monothérapie afin de retarder l' utilisation de la lévodopa et de diminuer ainsi le risque de fluctuations de la réponse thérapeutique et de dyskinésies médicamenteuses.

Dans la même étude ouverte randomisée mentionnée ci-dessus, la bromocriptine seule avait cependant un moindre effet sur les symptômes et entraînait plus d' effets indésirables que l' association lévodopa-sélégiline ou que la lévodopa seule. L' incidence des dyskinésies et des fluctuations était toutefois moindre avec la bromocriptine.

Certains auteurs suggèrent qu' associer dès le début du traitement un agoniste dopaminergique à une faible dose de lévodopa permet de diminuer le risque de fluctuations et de dyskinésies, mais on ne dispose pas de preuve formelle en faveur de cette hypothèse.

L' apomorphine est indiquée lorsque la réponse thérapeutique à la lévodopa devient irrégulière et se complique de périodes &quotoff&quot imprévisibles. Administrée régulièrement, elle peut également réduire les dyskinésies [voir Folia de novembre 1998]. L' apomorphine doit être administrée par voie sous-cutanée. Elle peut provoquer des nausées, ce qui nécessite l' administration préalable de dompéridone.

La cabergoline [n.d.l.r.: la maladie de Parkinson ne figure pas comme indication dans les notices belges des spécialités à base de cabergoline] et le pramipexole sont utilisés comme traitement adjuvant à la lévodopa. Dans une étude randomisée contrôlée, la cabergoline est apparue aussi efficace que la bromocriptine pour diminuer les périodes &quotoff&quot chez des patients qui présentaient des fluctuations motrices sous lévodopa.

Le ropinirole est utilisé seul ou en association à la lévodopa. Dans une étude sur 335 patients, le ropinirole en monothérapie ne fut pas plus efficace que la bromocriptine, mais l' efficacité de ces deux médicaments était comparable lorsqu' ils étaient associés à la sélégiline.

Les effets indésirables des agonistes dopaminergiques plus récents sont comparables à ceux des autres [n.d.l.r.: hypotension orthostatique, nausées, constipation, somnolence]. Des réactions inflammatoires de type fibrose telles pleurésie, [n.d.l.r.: aussi péricardite] et fibrose rétropéritonéale, décrites avec les agonistes dopaminergiques dérivés de l' ergot, n' ont pas été rapportées jusqu' à présent avec le ropinirole et le pramipexole.

Anticholinergiques

Les anticholinergiques agissent principalement sur les tremblements. Ils peuvent être utilisés en première intention dans des formes mineures de maladie de Parkinson lorsque les tremblements prédominent. L' arrêt du traitement doit être progressif afin d' éviter une exacerbation des symptômes. Les anticholinergiques sont à éviter chez les personnes âgées en raison du risque de confusion mentale.

Amantadine

L' amantadine a un effet limité chez certains patients atteints d' une maladie de Parkinson débutante. Elle peut également diminuer les dyskinésies induites par la lévodopa. L' amantadine doit être utilisée avec prudence chez les personnes âgées en raison du risque de confusion mentale et d' hallucinations.

Chirurgie

Depuis quelques années, le traitement neurochirurgical de la maladie de Parkinson fait l' objet d' un intérêt croissant. On ne dispose cependant pas pour le moment d' études contrôlées comparatives. Le traitement chirurgical n' est à proposer qu' exceptionnellement c' est-à-dire aux patients parkinsoniens mal stabilisés et réfractaires au traitement médicamenteux.

Conclusion

Malgré le développement de nouveaux traitements, on ne dispose pas d' un consensus clair sur la prise en charge de la maladie de Parkinson. La lévodopa, évidemment en association avec un inhibiteur de la dopadécarboxylase, reste le traitement le plus efficace mais à long terme, elle entraîne souvent des effets indésirables tels fluctuations de la réponse thérapeutique et dyskinésies.

En cas de réponse insuffisante chez des patients déjà traités par la lévodopa, les doses ou la fréquence d' administration de celle-ci peuvent être augmentées, ou bien un agoniste dopaminergique peut être ajouté. Un agoniste dopaminergique peut aussi être prescrit au début de maladie de Parkinson pour retarder l' instauration du traitement par la lévodopa [n.d.l.r.: ou diminuer les doses de celle-ci]. On ne sait pas exactement si les agonistes dopaminergiques récents (cabergoline, pramipexole et ropinirole) présentent plus d' avantages que les autres (bromocriptine, lisuride et pergolide). L' apomorphine par voie sous-cutanée est à réserver aux patients qui présentent des périodes &quotoff&quot imprévisibles sous lévodopa; elle peut aussi être utile à long terme pour réduire les dyskinésies.

La sélégiline peut être utilisée pour retarder le traitement à la lévodopa, mais l' innocuité à long terme lorsqu' elle est associée à la lévodopa (mortalité accrue?) n' est pas encore connue.

Les anticholinergiques peuvent être utiles lorsque les tremblements prédominent.

L' amantadine diminue légèrement les symptômes dans certaines formes débutantes de la maladie de Parkinson, elle peut également atténuer les dyskinésies dues à la lévodopa.

[N.d.l.r.: il faut attendre les résultats d' études à long terme pour préciser la place de l' entacapone dans le traitement de la maladie de Parkinson.]

D' après

• Developments in the treatment of Parkinson' s disease. Drug Ther Bull 37 : 36-40(1999)

Noms de spécialités

Des cas d' endormissement soudain ont été rapportés avec le ropinirole et le pramipexole. Cet effet indésirable fera l' objet d' un communiqué du Centre de Pharmacovigilance dans les Folia de février 2000.