Antagonistes de la vitamine K

Les antagonistes de la vitamine K (anticoagulants coumariniques) inhibent la synthèse hépatique des facteurs de coagulation II (prothrombine), VII, IX et X, ainsi que celle de la protéine C et de la protéine S, des inhibiteurs de la coagulation. L'allongement du temps de prothrombine permet d'évaluer l'effet des antagonistes de la vitamine K. Le résultat est exprimé en "International Normalized Ratio" (INR): la valeur cible dans la plupart des indications est un INR de 2 à 3, en présence de certaines prothèses valvulaires mécaniques entre 2,5 et 3,5 [voir Folia de février 2009].

• Les antagonistes de la vitamine K sont le premier choix lorsqu'une anticoagulation orale prolongée est souhaitée [voir Folia de janvier 2008].
• Les antagonistes de la vitamine K disponibles en Belgique sont l'acénocoumarol (demi-vie de 8 heures), la warfarine (demi-vie de 20 à 60 heures) et la phenprocoumone (demi-vie de 140 à 160 heures).
• Les antagonistes de la vitamine K à longue demi-vie offrent une anticoagulation plus stable.
• La warfarine est l'antagoniste de la vitamine K le mieux étudié.

• Traitement et prévention des affections thrombo-emboliques, comme p. ex. dans la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire, à la suite d'un traitement initial par l'héparine.
• Prothèses valvulaires cardiaques.
• Fibrillation auriculaire: en prévention secondaire, et chez la plupart des patients, aussi en prévention primaire [voir Fiche de transparence "Prise en charge de la fibrillation auriculaire", et Folia de janvier 2008].

• Grossesse (voir rubrique "Grossesse").

• Hémorragie (voir 2.1.): diminuer la dose ou interrompre l'administration; si INR > 5 et risque d'hémorragie: vitamine K₁ (généralement par voie orale) et en cas d'urgence, perfuser du PPSB (un concentré des facteurs II, VII, IX et X) ou de plasma frais (pas un premier choix).
• Réactions allergiques.
• Nécrose cutanée.

• Chez la femme enceinte, les antagonistes de la vitamine K sont en principe à éviter: il existe un effet tératogène pendant le premier trimestre et un risque accru d'hémorragies chez le nouveau-né en cas d'administration en fin de grossesse; les héparines de bas poids moléculaire sont ici à préférer.

• Certains médicaments et certaines denrées alimentaires peuvent influencer l'effet anticoagulant des antagonistes de la vitamine K par des mécanismes pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques (dans ce dernier cas, principalement par action sur leur métabolisme). Les principales interactions sont reprises dans le tableau 2a.
• Les interactions pharmacodynamiques s'appliquent aux trois antagonistes de la vitamine K disponibles.
• Les interactions pharmacocinétiques sont certainement valables pour la warfarine qui a été la plus étudiée, mais probablement aussi pour l'acénocoumarol; elles sont probablement moins importantes pour la phenprocoumone.
• Les antagonistes de la vitamine K sont métabolisés dans le foie. La warfarine est commercialisée sous forme d'un mélange racémique; la S-warfarine, l'isomère actif, est métabolisée par le CYP2C9, avec possibilité d'interactions à ce niveau (voir tableau Id dans l'Introduction).
• Lors de l'association à d'autres médicaments, il est nécessaire de mesurer plus fréquemment l'INR.

• Adapter la posologie en fonction de l'INR.
• Les patients âgés sont plus sensibles aux antagonistes de la vitamine K et plus difficiles à équilibrer.
• Certains patients sont, pour des raisons génétiques, très sensibles à la warfarine [voir Folia de janvier 2008].
• En cas d'intervention chirurgicale à risque élevé d'hémorragie, les antagonistes de la vitamine K seront remplacés temporairement par l'héparine ou par une héparine de bas poids moléculaire [voir Folia de février 2004 et février 2009].
• Il convient de tenir compte de nombreuses interactions.

• La posologie nécessaire pour atteindre le taux d'anticoagulation souhaité (INR) est très variable d'un individu à l'autre.
• Les antagonistes de la vitamine K sont souvent débutés pendant l'héparinothérapie: l'héparine est poursuivie pendant quelques jours jusqu'à ce que l'INR souhaité soit atteint.
• L'utilisation d'une dose de charge est à éviter.
• Chez les personnes âgées et en cas de malnutrition, des doses initiales plus faibles sont recommandées.

Tableau 2a. INFLUENCE DES MEDICAMENTS SUR L'EFFET DES ANTAGONISTES DE LA VITAMINE K*

augmentation certaine (↑) ou possible (↑?) de l'effet

diminution certaine (↓) ou possible (↓?) de l'effet

Chapitre 1. Système cardio-vasculaire

Antiarythmiques

• ↑: amiodarone, propafénone
• ↑?: disopyramide, quinidine

Troubles vasculaires

• ↑?: pentoxifylline, piracétam

Hypolipidémiants

• ↑: fibrates, fluvastatine, rosuvastatine
• ↑?: autres statines, ezétimibe, acides gras oméga 3
• ↓: colestipol, colestyramine

Médicaments de l'hypertension pulmonaire

• ↓: bosentan

Chapitre 2. Sang et coagulation

Antiagrégants

• ↑: acide acétylsalicylique et autres antiagrégants

Chapitre 3. Système gastro-intestinal

Pathologie gastrique et duodénale

• ↑: cimétidine

Antiémétiques

• ↓: aprépitant

Chapitre 4. Système respiratoire

Asthme et BPCO

• ↑: zafirlukast

Chapitre 5. Système hormonal

Pathologie thyroïdienne

• ↑: hormones thyroïdiennes
• ↓?: antithyroïdiens

Hormones sexuelles

• ↑: androgènes, bicalutamide, danazol, flutamide, nandrolone, tamoxifène, torémifène

Glucocorticoïdes

• ↑: glucocorticoïdes

Chapitre 6. Gynéco-Obstétrique

• ↑: tibolone

Chapitre 7. Système uro-génital

• ↑?: sildénafil

Chapitre 8. Douleur et fièvre

Analgésiques-antipyrétiques

• ↑?: paracétamol
• ↑: acide acétylsalicylique

Analgésiques narcotiques

• ↑?: tramadol

Chapitre 9. Pathologies ostéo-articulaires

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

• ↑: AINS (y compris les AINS COX-2-sélectifs), phénylbutazone

Arthrite chronique

• ↑: léflunomide

Goutte

• ↑: colchicine
• ↑?: allopurinol

Arthrose

• ↑?: glucosamine

Ostéoporose et maladie de Paget

• ↓?: raloxifène

Chapitre 10. Système nerveux

Antidépresseurs

• ↑: fluoxétine, fluvoxamine
• ↑?: autres ISSR
• ↓: millepertuis

Médicaments dans le cadre de la dépendance

• ↑: disulfirame

Antiépileptiques

• ↓: carbamazépine, phénobarbital, primidone
• ↑ ou ↓: phénytoïne

Anti-Alzheimer

• ↑?: Ginkgo biloba

Chapitre 11. Infections

Antibactériens

• ↑?: antibactériens divers
• ↑: céfamandole, céfazoline, ceftriaxone, co-trimoxazole
• ↓: rifampicine

Antimycosiques

• ↑: dérivés azoliques

Antiparasitaires

• ↑: imidazoles

Antiviraux

• ↓: névirapine
• ↑↓?: autres inhibiteurs des protéases

Chapitre 12. Immunité

Immunomodulateurs

• ↓: azathioprine
• ↑?: interférons

Chapitre 13. Médicaments antitumoraux

• ↑?: antitumoraux divers
• ↑: capécitabine, 5-fluorouracil, tégafur
• ↓: mercaptopurine

Chapitre 14. Vitamines

• ↑?: vitamine E
• ↓: vitamine K

Chapitre 20. Médicaments divers

• ↓?: orlistat

Divers

• ↑: consommation massive d'alcool
• ↓?: consommation chronique d'alcool
• ↓: nourriture riche en vitamine K

* Ce tableau s'applique surtout à la warfarine (voir rubrique "Interactions").

Acénocoumarol

Sintrom (Novartis Pharma)

[acénocoumarol]
compr.
		100 x 1mg			€ 6,60
compr. (séc.)
		20 x 4mg			€ 6,14

Phenprocoumone

Marcoumar (Meda Pharma)

[phenprocoumone]
compr. (séc.)
		25 x 3mg			€ 6,08

Warfarine

Marevan (Therabel)

[warfarine, sodium]
compr. (séc.)
		25 x 5mg			€ 6,38