Anti-inflammatoires non stéroïdiens

• Bien que l’acide acétylsalicylique exerce aussi un effet anti-inflammatoire, la dénomination "médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens” est le plus souvent réservée aux médicaments mentionnés ci-dessous.
• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) qui intervient dans la formation des prostaglandines impliquées dans l'inflammation, et la cyclo-oxygénase-1 (COX-1) impliquée entre autres dans la synthèse des prostaglandines qui ont un rôle dans la protection de la muqueuse gastrique. Les AINS classiques COX-2 non sélectifs inhibent les deux iso-enzymes de manière assez comparable; les AINS dits COX-2 sélectifs inhibent préférentiellement la COX-2.
• Bien qu’une inhibition de l’agrégation plaquettaire ait été observée avec les AINS non sélectifs, seul l’acide acétylsalicylique a un effet favorable prouvé dans la prévention cardio-vasculaire.
• Les effets indésirables des AINS sont fréquents (voir rubrique "Effets indésirables”).
• Les AINS COX-2 sélectifs n’apportent pas les avantages théoriques escomptés en termes d’innocuité, et leur effet anti-inflammatoire n'est pas plus prononcé que celui des AINS classiques.
• L'administration parentérale des AINS n’a qu’une place limitée (p. ex. pour lutter contre la douleur postopératoire ou dans la colique néphrétique), et les effets indésirables gastro-intestinaux ne sont pas évités avec cette voie d’administration.
• Les AINS administrés localement (voir 9.1.2.) sont utilisés dans le traitement symptomatique de certains problèmes ostéo-articulaires chroniques, par exemple l'arthrose du genou [voir Folia d'août 2008] ou de traumatismes. Leur efficacité est limitée. Des effets indésirables systémiques peuvent survenir, entre autres en cas d’application sur de grandes surfaces et en cas d’altération de la fonction rénale.
• La place des associations de plusieurs principes actifs est limitée, étant donné l'absence de preuves d'efficacité et le risque accru d'effets indésirables.
• Il n’existe plus de spécialité à base de phénylbutazone, mais celle-ci peut encore être prescrite en magistrale. En raison de ses effets indésirables graves (entre autres agranulocytose), la place de la phénylbutazone reste limitée à la spondylarthrite ankylosante réfractaire aux autres AINS.

• Pathologies inflammatoires diverses.
• Douleur et fièvre (pour certains AINS, et ce à moindre dose).
• Douleur due à des métastases osseuses.
• Dysménorrhée primaire.
• Colique néphrétique: surtout le diclofénac par voie intramusculaire [voir Folia de novembre 2003].

• Ulcère gastro-duodénal.
• Antécédents d'asthme ou d'urticaire secondaires à la prise d'acide acétylsalicylique ou d'un AINS.
• Insuffisance cardiaque grave.
• Pour les AINS COX-2 sélectifs: cardiopathies ischémiques, antécédents d’accidents vasculaires cérébraux, artériopathie périphérique et aussi insuffisance cardiaque modérée; en outre pour l’étoricoxib, aussi l’hypertension non contrôlée.
• Grossesse (voir rubrique "Grossesse").

• Troubles gastro-intestinaux et lésions au niveau de la muqueuse gastro-intestinale: ulcération, hémorragie, perforation. Tous les AINS peuvent provoquer ces effets indésirables, parfois sans symptômes préalables. Avec les AINS COX-2 sélectifs, un risque moindre d'ulcères gastro-duodénaux a été observé dans quelques études par rapport aux AINS non sélectifs, mais il semble y avoir peu de différences en ce qui concerne le nombre de complications (perforation, hémorragie...). Des lésions gastro-intestinales peuvent survenir quelle que soit la voie d'administration de ces médicaments. Parmi les AINS non sélectifs, le piroxicam et le kétorolac provoqueraient plus d’effets indésirables gastro-intestinaux; les dérivés arylpropioniques tels que l’ibuprofène, le naproxène et le flurbiprofène provoqueraient moins d’effets indésirables gastro-intestinaux. L’association d’un inhibiteur de la pompe à protons, d’un antihistaminique H₂ à doses élevées ou de misoprostol permet de diminuer cette toxicité gastro-intestinale; un effet sur les complications d’ulcères telles que perforation ou hémorragie n'a été prouvé que pour les inhibiteurs de la pompe à protons et le misoprostol [voir Folia de mars 2011].
• Risque accru d’accidents cardio-vasculaires (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux) avec les AINS COX-2 sélectifs. Pour aucun AINS COX-2 sélectif, ce risque ne peut être exclu, surtout à doses élevées, et il n’est pas établi si le risque persiste après l’arrêt du traitement, et si c’était le cas, pendant combien de temps. Certaines études indiquent aussi des problèmes cardio-vasculaires avec les AINS COX-2 non sélectifs; le risque est probablement plus élevé avec le diclofénac qu’avec d’autres AINS classiques. Les problèmes cardio-vasculaires avec les AINS COX-2 sélectifs ont été abordés dans les Folia de mai 2005 , novembre 2006et février 2007.
• Elévation de la pression artérielle.
• Troubles hématologiques.
• Rétention hydrique avec aggravation de l’insuffisance cardiaque, pouvant aller jusqu’à une insuffisance cardiaque aiguë.
• Hypersensibilité (p. ex. bronchospasme), avec réactions croisées possibles avec d’autres AINS et l’acide acétylsalicylique.
• Insuffisance rénale aiguë, surtout en cas de déplétion volémique consécutive à la prise de diurétiques ou à une restriction sodée, en présence d’une affection préexistante telle que l’insuffisance cardiaque, une cirrhose hépatique avec ascite, un syndrome néphrotique ou des affections vasculaires, ou en cas de traitement concomitant par des IECA, des sartans ou des inhibiteurs de la rénine. Ce problème a également été observé chez des enfants déshydratés (en cas de fièvre ou de diarrhée) [voir Folia de juillet 2005]. Les AINS COX-2 sélectifs peuvent provoquer les mêmes effets indésirables rénaux que les AINS non sélectifs. L'éventualité d'une néphropathie induite par les analgésiques suite à l'utilisation chronique d'AINS fait l'objet de discussions (voir 8.1.).
• Hyperkaliémie, surtout chez les patients prenant des suppléments de potassium, des diurétiques d’épargne potassique, des IECA, des sartans ou des inhibiteurs de la rénine (voir "Effets indésirables” dans l’Introduction).
• Suspicion d’une diminution de la fertilité chez la femme en cas d’usage chronique.
• Céphalées, vertiges et confusion (plus fréquents avec les dérivés arylacétiques et indoliques).
• Hépatotoxicité: surtout le diclofénac et le sulindac [voir Folia d’août 2002 et novembre 2007].
• Aggravation et apparition de diverses affections cutanées, allant jusqu’au syndrome de Lyell et au syndrome de Stevens-Johnson, avec tous les AINS, y compris les COX-2 sélectifs (en ce qui concerne le piroxicam, voir Folia de novembre 2007).

• Un risque d’avortement spontané ne peut être exclu en cas d’utilisation d’AINS en début de grossesse.
• Troisième trimestre de la grossesse: en cas de prises répétées, prolongement de la grossesse et de l'accouchement, hémorragies chez la mère, le foetus et le nouveau-né, oligohydramnios, et fermeture prématurée du canal artériel. Même en cas d’utilisation de courte durée, une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque et une hypertension artérielle pulmonaire peuvent survenir chez le foetus et chez le nouveau-né.

• Diminution de l’excrétion rénale du lithium avec augmentation de la lithémie.
• Risque accru de lésions gastro-intestinales dues aux AINS en cas d’utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d’acide acétylsalicylique.
• Renforcement de l'effet des antagonistes de la vitamine K par déplacement de leurs sites de fixation aux protéines plasmatiques avec certains AINS, et par l’effet antiagrégant des AINS COX-2 non sélectifs.
• Risque accru d’hémorragie en cas d’utilisation concomitante d'ISRS et d'antithrombotiques.
• Renforcement de la néphrotoxicité de la ciclosporine.
• Augmentation du risque d’effets indésirables avec le méthotrexate (surtout lorsque le méthotrexate est utilisé à doses élevées comme antitumoral).
• Diminution de l'effet des diurétiques et de la plupart des antihypertenseurs.
• Suspicion d’une diminution de l’effet cardioprotecteur de l’acide acétylsalicylique par l’ibuprofène et peut-être aussi par d’autres AINS (COX-2 sélectifs et non COX-sélectifs).
• Elévation plus prononcée de la kaliémie en cas d’utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments en potassium, d’IECA, de sartans ou d’inhibiteurs de la rénine.
• Diminution plus prononcée de la fonction rénale en cas d’utilisation concomitante de diurétiques, d’IECA, de sartans ou d’inhibiteurs de la rénine.
• Risque accru d’acidose lactique par la metformine.
• Le célécoxib, le diclofénac, l'ibuprofène, le naproxène et le piroxicam sont des substrats du CYP2C9, avec possibilité d'interactions (voir tableau Id dans l’Introduction).

• En raison de leurs effets indésirables, les AINS ne doivent être utilisés que lorsqu'ils sont vraiment nécessaires: dans de nombreux cas, un médicament moins toxique (p. ex. le paracétamol dans l'arthrose ou en cas de fièvre) est suffisant.
• Chez les personnes âgées, les effets indésirables des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont plus fréquents et ont souvent des conséquences plus graves. L’indication doit être établie très rigoureusement, la posologie et la durée du traitement doivent être limitées autant que possible. Chez les personnes âgées, il est préférable d’opter pour un anti-inflammatoire non stéroïdien de courte demi-vie (p. ex. le diclofénac, le flurbiprofène, l’ibuprofène). Les oxicams ont une longue demi-vie.
• Chez les patients à risque, l’association d’un inhibiteur de la pompe à protons, d’un antihistaminique H₂ à doses élevées ou de misoprostol à l’AINS permet de diminuer la toxicité gastro-intestinale (voir rubrique “Effets indésirables”).
• Pour les AINS COX-2 sélectifs, il convient, vu les effets indésirables cardio-vasculaires, d’être particulièrement prudent chez les patients atteints d’affections cardio-vasculaires (voir rubrique "Contre-indications”), les patients hypertendus et les patients avec un risque cardio-vasculaire élevé.
• Chez les enfants atteints de déshydratation (p.ex. en cas de diarrhée), on n’administrera pas d’anti-inflammatoire tel l’ibuprofène étant donné le risque d’insuffisance rénale aiguë [voir Folia de juillet 2005].
• La teneur en sodium des préparations effervescentes (comprimés, poudres, granulés) peut poser des problèmes chez les patients devant suivre un régime pauvre en sel strict.