| Répertoire Commenté des Médicaments |
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Effets indésirablesBon nombre d’effets indésirables des médicaments sont souvent sans gravité, mais des réactions très graves, pouvant être fatales, sont possibles. On a signalé récemment que des facteurs génétiques pouvaient avoir un rôle dans la survenue d’effets indésirables dus à certains médicaments [ voir Folia de février 2009]. Certains effets indésirables sont propres à une classe de médicaments déterminée, d'autres sont propres à une substance déterminée. Seuls les principaux effets indésirables sont mentionnés dans ce Répertoire; pour plus de détails, le "Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)”, les anciennes notices scientifiques, ou des ouvrages spécialisés doivent être consultés. Pharmacovigilance La pharmacovigilance, c.-à-d. la détection d’effets indésirables des médicaments après leur commercialisation, est indispensable étant donné que le profil d’innocuité du médicament n’est généralement pas suffisamment connu au moment de sa commercialisation. Les systèmes basés sur la notification spontanée d’effets indésirables sont considérés comme une méthode importante pour générer des signaux d’effets indésirables de médicaments à un stade précoce. La notification de certains effets indésirables à un centre de pharmacovigilance est très utile; il s’agit de la notification de suspicions d’effets indésirables qui n’ont jamais été signalés (p. ex. ni dans la notice, ni dans les manuels), de suspicions d’effets indésirables de médicaments introduits récemment (voir plus loin les explications au sujet du symbole "triangle noir” ▾), de suspicions d’effets indésirables graves (réactions pouvant être fatales, réactions à l’origine d’une hospitalisation ou de séquelles irréversibles, (p.ex. invalidité, malformations congénitales) et de suspicions d’effets indésirables chez les enfants. [Voir Folia d’octobre 2006] En Belgique, un tel système de notification spontanée est géré par le Centre de Pharmacovigilance de
l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS). Les médecins, pharmaciens
et dentistes peuvent y communiquer des suspicions d'effets indésirables de médicaments au moyen des
"fiches jaunes”. Les "fiches jaunes” sont distribuées avec ce Répertoire, et sont également envoyées
régulièrement avec les Folia Pharmacotherapeutica; elles peuvent en outre être obtenues au Centre de
Pharmacovigilance ( Pour attirer davantage l’attention sur les spécialités contenant un nouveau principe actif, le symbole "triangle noir” (▾) figure en regard de ces spécialités pendant les trois premières années suivant leur commercialisation. Ce symbole attire l’attention sur le fait que l’expérience avec ce nouveau médicament est encore faible dans la pratique journalière, et que le Centre de Pharmacovigilance suit ce médicament de près; c’est aussi une incitation à notifier toute suspicion d’effets indésirables avec ce médicament, même en cas de doute quant à la relation de causalité [voir aussi Folia de décembre 2007]. Une liste des médicaments concernés par le symbole ▾, mise à jour mensuellement, peut être trouvée sur le site Web de l’AFMPS: www.afmps.be, cliquer à droite sur "Notification d’effets indésirables - fiches jaunes”. Cette liste est également publiée chaque mois dans la rubrique "Bon à savoir” sur notre site Web. Allongement de l’intervalle QT Le risque d’allongement de l’intervalle QT par des médicaments, avec risque de torsades de pointes, fait l’objet d’une attention particulière. Pour certains médicaments, le risque d’allongement de l’intervalle QT est bien établi: certains antiarythmiques (voir 1.3.), le cisapride (voir 2.4.1.2.), la méthadone (voir 5.4.), certains antipsychotiques (voir 6.2.), les macrolides érythromycine (surtout en cas d’administration intraveineuse rapide), et télithromycine, et peut-être d’autres macrolides (voir 8.1.2.), la lévofloxacine et la moxifloxacine (voir 8.1.6.), l’amphotéricine B (voir 8.2.1.), la luméfantrine (voir 8.3.2.), la pentamidine (voir 8.3.3.2.), la sibutramine (voir 14.1.2.). Il y a quelques années, la terfénadine et l’astémizole, des antihistaminiques H1, ont été retirés du marché en raison de problèmes d’allongement de l’intervalle QT, et un tel risque ne peut être exclu avec certains autres antihistaminiques (voir 6.8.). L’association de plusieurs médicaments pouvant allonger l’intervalle QT augmente encore davantage le risque. Même en cas d’association d’un médicament avec un risque d’allongement de l’intervalle QT à un médicament qui inhibe son métabolisme, le risque peut être accru. Les facteurs de risque généraux d’allongement de l’intervalle QT sont: l’âge, le sexe féminin, les affections cardiaques, la bradycardie, les troubles électrolytiques (surtout l’hypokaliémie et l’hypomagnésiémie), l’allongement de l’intervalle QT congénital, la prise de diurétiques, le surdosage. Effets indésirables anticholinergiques Les médicaments suivants sont classés dans ce Répertoire comme "anticholinergiques” étant donné que leur effet repose sur cet effet anticholinergique: le bromhydrate de butylhyoscine (2.2.); les anticholinergiques utilisés dans les problèmes vésicaux (3.1.); les anticholinergiques utilisés dans l’asthme et la BPCO (4.1.2.); les anticholinergiques utilisés dans la maladie de Parkinson (6.5.5.); certains mydriatiques et cycloplégiques (12.2.4.); l’atropine (14.15.). Bon nombre de médicaments ont toutefois des propriétés anticholinergiques, mais ne sont pas utilisés en raison de ces propriétés. Il s’agit surtout des médicaments ou des classes suivantes: le disopyramide (1.3.3.3.); le néfopam (5.1.4.); certains antipsychotiques (surtout les phénothiazines, la clozapine, l’halopéridol, l’olanzapine, le pimozide, la rispéridone) (6.2.); certains antidépresseurs (surtout les ATC et apparentés mais aussi les ISRS, les IMAO) (6.3.); la carbamazépine et l’oxcarbazépine (6.6.2.1.); certains antihistaminiques (surtout la prométhazine, la diphenhydramine, l’hydroxyzine, la chlorphénamine, la cétirizine, la loratadine, la méclozine) (6.8.); le baclofène et la tizanidine (14.4.). Les effets indésirables centraux des anticholinergiques sont surtout des vertiges, rarement de la confusion, avec ou sans agitation. Les effets indésirables périphériques sont surtout une sécheresse de la bouche et des yeux, une diminution de la sudation, des nausées et de la constipation, une mydriase et des troubles de l’accomodation, de la rétention urinaire; rarement, une tachycardie et des arythmies. Les principales contre-indications des médicaments ayant des propriétés anticholinergiques sont: le glaucome par fermeture de l’angle, le reflux gastro-œsophagien, la sténose du pylore, l’atonie intestinale, l’iléus paralytique, la colite ulcéreuse sévère, la myasthénie grave (sauf pour combattre les effets cholinergiques des inhibiteurs des cholinestérases). La prudence est de rigueur chez les enfants et les personnes âgées (plus sensibles aux effets indésirables; une diminution de la dose peut être indiquée), en cas d’hypertrophie prostatique, de diarrhée, de fièvre (risque d’hyperthermie), de tachycardie (p. ex. due à une hyperthyroïdie ou à une insuffisance cardiaque), d’hypertension artérielle et d’infarctus du myocarde. Syndrome sérotoninergique Le syndrome sérotoninergique se caractérise par une hyperthermie, une hyperréflexie, de l’agitation et des myoclonies; des convulsions et une tachyarythmie ventriculaire, avec parfois une issue fatale, surviennent rarement. Ce syndrome se rencontre surtout chez les patients qui prennent soit un ISRS, soit un IMAO, en association avec au moins un autre médicament sérotoninergique tel que le dextrométhorphane (4.2.1.), certains analgésiques morphiniques (hydromorphone, péthidine, tramadol) (5.4.), la buspirone (6.1.4.), certains antipsychotiques (6.2.), de nombreux antidépresseurs (surtout les ISRS et les IMAO, mais aussi certains ATC et apparentés tels que la clomipramine, la duloxétine, l’imipramine, la trazodone et la venlafaxine), le lithium, le millepertuis (6.3.), les triptans et les dérivés de l’ergot (6.7.1.), le linézolide (8.1.5.2.), la sibutramine (14.1.2.). Un syndrome sérotoninergique ne survient que rarement lors de l’utilisation d’un seul médicament sérotoninergique, sauf en cas de surdosage. Hyperkaliémie [voir Folia d’avril 2010] Lorsque la fonction rénale est normale, le potassium excédentaire est facilement éliminé. L’hyperkaliémie (concentration sérique en potassium > 5,5 mmol/l) est souvent due à la conjonction de plusieurs facteurs parmi lesquels les plus importants sont l’insuffisance rénale (attention chez les personnes âgées et les diabétiques) et la prise de certains médicaments. Les médicaments pouvant causer une hyperkaliémie sont entre autres: les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) (1.4.3.), les sartans (1.4.4.) et les inhibiteurs de la rénine (1.4.5.), les diurétiques d’épargne potassique (1.5.2.), les suppléments potassiques (1.5.), les héparines (1.9.2.), les anti-inflammatoires non stéroïdiens (5.2.), la drospirénone (7.3.6.), les érythropoïétines (7.5.4.), le triméthoprime (8.1.7.), la ciclosporine (9.3.2.3.), le tacrolimus (9.3.2.4.), les immunoglobulines antilymphocytaires (9.3.2.5.). Tous ces médicaments sont contre-indiqués chez les patients présentant une hyperkaliémie connue. Les suppléments potassiques et les diurétiques d’épargne potassique sont contre-indiqués chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence s’impose lors de l’utilisation concomitante de plusieurs médicaments cités ci-dessus (p. ex. la spironolactone à faible dose en association à un IECA dans l’insuffisance cardiaque). Il faut éviter d’utiliser concomitamment des suppléments potassiques et des diurétiques d’épargne potassique. En cas d’hyperkaliémie avérée, une surveillance cardiaque et éventuellement d’autres mesures s’imposent en milieur hospitalier. Médicaments pouvant provoquer des convulsions Les médicaments qui peuvent provoquer des convulsions, certainement lorsqu’ils sont combinés, sont entre autres : la théophylline (4.1.6.), le tramadol (5.4.), les antipsychotiques ( 6.2.), les antidépresseurs (ATC et apparentés, ISRS) (6.3.), les stimulants centraux (6.4.), les quinolones (8.1.6.), le bupropion (14.3.2.). La prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Traitement des réactions anaphylactiques Les médicaments peuvent provoquer des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes. C'est le cas notamment de l'acide acétylsalicylique, des IECA et des sartans, des pénicillines, des céphalosporines, des produits de contraste, des anesthésiques locaux, des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions croisées sont possibles, p. ex. entre les pénicillines et les céphalosporines. Les β-bloquants peuvent aggraver l’évolution d’une réaction anaphylactique et inhiber la réponse à l’épinéphrine. Lorsqu'une réaction anaphylactique survient (souvent avec rougeur, urticaire, démangeaisons...), une surveillance étroite du patient s'impose afin d'évaluer si elle met la vie en danger. En cas de réaction anaphylactique grave (difficultés respiratoires ou hypotension), l’épinéphrine (adrénaline) est la base du traitement. L’administration intramusculaire est à préférer à l’administration sous-cutanée en raison d’une meilleure résorption en cas d'hypotension. Une injection intraveineuse ne peut être effectuée qu’en présence d’un collapsus, de préférence par une équipe spécialisée; pour ce faire, la solution d’épinéphrine doit d’abord être diluée (1/10.000) et l’injection doit se faire lentement, de préférence sous monitoring cardiaque. L’épinéphrine est disponible en ampoules de 1 ml avec 0,4 mg, 0,8 mg ou 1 mg d’épinéphrine. Il existe aussi un auto-injecteur à base d’épinéphrine (Epipen® 0,15 mg/dose ou 0,3 mg/dose, voir 1.6. Médicaments de l’hypotension) à usage intramusculaire, ce qui peut être utile p. ex. pour les personnes avec une allergie connue aux piqûres d’abeilles, de guêpes ou de bourdons. Les patients doivent toutefois recevoir des instructions en ce qui concerne la dose à utiliser, la manière de procéder, ainsi que sur les possibilités de désensibilisation (voir 14.5.). La dose d’épinéphrine (en principe par voie intramusculaire) est
En l'absence d'amélioration après 5 minutes, une deuxième dose peut être administrée par voie intramusculaire. Des effets indésirables tels qu’une ischémie myocardique, des arythmies cardiaques et une crise hypertensive sont possibles, mais ils sont rares en cas d’administration intramusculaire de doses correctes. Généralement, on administre aussi un antihistaminique H1 par voie parentérale ou orale, en présence d’une urticaire, d'œdèmes et/ou de démangeaisons; l’effet sur l’hypotension et le bronchospasme est faible. Dans cette classe de médicaments, des ampoules de prométhazine à usage intramusculaire sont disponibles en Belgique (à ne pas administrer par voie intraveineuse en raison du risque d’hypotension) (voir 6.8.). L’administration d’un corticostéroïde, en injection intraveineuse ou, si celle-ci est difficile, par voie intramusculaire, p.ex. de l'hydrocortisone (250 mg) ou de la méthylprednisolone (125 mg), de préférence sans agent conservateur, permet de raccourcir la durée de la réaction anaphylactique et d'éviter une aggravation ultérieure. L'effet n'apparaît cependant qu'après plusieurs heures. Lorsque la situation est moins grave et que les symptômes se limitent à la peau, l’administration d’épinéphrine n’est pas nécessaire et l’administration par voie orale (ou en injection intramusculaire) d'un corticostéroïde est souvent suffisante, éventuellement en association à un antihistaminique H1 par voie orale ou parentérale. Des β2-mimétiques en inhalation peuvent être utiles en cas de bronchospasme.
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