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Effets indésirables

Bon nombre d’effets indésirables de médicaments sont souvent sans gravité, mais des réactions très graves, pouvant être fatales, sont possibles. On a signalé récemment que des facteurs génétiques pouvaient avoir un rôle dans la survenue d’effets indésirables dus à certains médicaments [ voir Folia de février 2009]. Certains effets indésirables sont propres à une classe de médicaments déterminée, d'autres sont propres à une substance déterminée. Seuls les principaux effets indésirables sont mentionnés dans ce Répertoire; pour plus de détails, les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP, anciennement les notices scientifiques) ou des ouvrages spécialisés doivent être consultés.

Pharmacovigilance

La pharmacovigilance, c.-à-d. la détection d’effets indésirables des médicaments après leur commercialisation, est indispensable étant donné que le profil d’innocuité du médicament n’est généralement pas suffisamment connu au moment de sa commercialisation. Les systèmes basés sur la notification spontanée d’effets indésirables sont considérés comme une méthode importante pour générer des signaux d’effets indésirables de médicaments à un stade précoce. La notification de certains effets indésirables à un centre de pharmacovigilance est utile, en particulier la notification de suspicions d’effets indésirables qui n’ont jamais été signalés (p.ex. ni dans la notice, ni dans les manuels), de suspicions d’effets indésirables de médicaments introduits récemment (voir plus loin pour plus d'explications au sujet du symbole "triangle noir” ), de suspicions d’effets indésirables graves (réactions pouvant être fatales, réactions à l’origine d’une hospitalisation ou de séquelles irréversibles (comme une invalidité, des malformations congénitales) et de suspicions d’effets indésirables chez les enfants. [ Voir Folia d’octobre 2006]

En Belgique, un système de notification spontanée est géré par le Centre de Pharmacovigilance de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS). Les médecins, pharmaciens et dentistes peuvent y communiquer des suspicions d'effets indésirables de médicaments au moyen des "fiches jaunes”. Les "fiches jaunes” sont distribuées avec ce Répertoire, et sont également envoyées régulièrement avec les Folia Pharmacotherapeutica; elles peuvent en outre être obtenues au Centre de Pharmacovigilance (voir Adresses utiles). Il est également possible de notifier les effets indésirables en ligne au Centre de Pharmacovigilance sur le site Web www.fichejaune.be. L'icône jaune au niveau du titre “Pharmacovigilance” dans la rubrique Folia à la page d'accueil de notre Site Web conduit à www.fichejaune.be. Le Centre de Pharmacovigilance donne suite à chaque rapport de cas, p. ex. en envoyant un aperçu des données de la littérature concernant l'effet indésirable suspecté ou prouvé. En outre, une rubrique "Communiqué par le Centre de Pharmacovigilance" est publiée chaque mois dans les Folia Pharmacotherapeutica.

Pour attirer davantage l’attention sur les spécialités contenant un nouveau principe actif, le symbole "triangle noir” () figure en regard de ces spécialités pendant les trois premières années suivant leur commercialisation. Ce symbole attire l’attention sur le fait que l’expérience avec ces nouveaux médicaments est encore faible dans la pratique journalière, et que le Centre de Pharmacovigilance suit ce médicament de près; c’est aussi une incitation à notifier toute suspicion d’effets indésirables avec ce médicament, même en cas de doute quant à la relation de causalité [ voir aussi Folia de décembre 2007 et d'avril 2010]. Une liste des médicaments concernés par le symbole , mise à jour mensuellement, peut être trouvée sur le site Web de l’AFMPS: www.afmps.be, cliquer à droite sur "Notification d’effets indésirables”. Cette liste est également publiée chaque mois dans la rubrique "Bon à savoir” sur notre site Web.

Allongement de l’intervalle QT

Le risque d’allongement de l’intervalle QT par des médicaments, avec risque de torsades de pointes, un trouble du rythme cardiaque potentiellement fatal, fait l’objet d’une attention particulière. Pour certains médicaments, le risque d’allongement de l’intervalle QT est bien établi: certains antiarythmiques, le cisapride, la méthadone, certains antipsychotiques, les macrolides érythromycine (surtout en cas d’administration intraveineuse rapide) et télithromycine, et peut-être d’autres macrolides, les quinolones lévofloxacine et moxifloxacine, l’amphotéricine B, la luméfantrine, le torémifène, la pentamidine, le saquinavir, les inhibiteurs de la tyrosine kinase. Il y a quelques années, la terfénadine et l’astémizole, des antihistaminiques H₁, ont été retirés du marché en raison de problèmes d’allongement de l’intervalle QT, et un tel risque ne peut être exclu avec certains autres antihistaminiques. L’association de plusieurs médicaments pouvant allonger l’intervalle QT augmente encore davantage le risque. Même en cas d’association d’un médicament avec un risque d’allongement de l’intervalle QT à un médicament qui inhibe son métabolisme, le risque peut être accru. Les facteurs de risque généraux d’allongement de l’intervalle QT sont: l’âge, le sexe féminin, les affections cardiaques, la bradycardie, les troubles électrolytiques (surtout l’hypokaliémie et l’hypomagnésiémie), l’allongement de l’intervalle QT congénital, la prise de diurétiques, le surdosage.

Effets indésirables anticholinergiques

Certains médicaments sont classés dans ce Répertoire comme "anticholinergiques” étant donné que leur effet repose sur cet effet anticholinergique: le bromhydrate de butylhyoscine, les anticholinergiques utilisés dans les problèmes vésicaux, les anticholinergiques utilisés dans l’asthme et la BPCO, les anticholinergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, certains mydriatiques et cycloplégiques, l’atropine.

Bon nombre d'autres médicaments ont toutefois aussi des propriétés anticholinergiques, mais ne sont pas utilisés en raison de ces propriétés. Il s’agit surtout des médicaments ou des classes suivantes: le disopyramide, le néfopam, certains antipsychotiques (surtout les phénothiazines, la clozapine, l’halopéridol, l’olanzapine, le pimozide, la rispéridone), certains antidépresseurs (surtout les ATC et apparentés mais aussi les ISRS, les IMAO), la carbamazépine et l’oxcarbazépine, certains antihistaminiques (surtout la prométhazine, la diphenhydramine, l’hydroxyzine, la chlorphénamine, la cétirizine, la loratadine, la méclozine), le baclofène et la tizanidine.

Les effets indésirables centraux des anticholinergiques sont surtout des vertiges, rarement de la confusion, avec ou sans agitation. Les effets indésirables périphériques sont surtout une sécheresse de la bouche et des yeux, une diminution de la sudation, des nausées et de la constipation, une mydriase et des troubles de l’accommodation, de la rétention urinaire; rarement, une tachycardie et des arythmies.

Les principales contre-indications des médicaments ayant des propriétés anticholinergiques sont: le glaucome par fermeture de l’angle, le reflux gastro-œsophagien, la sténose du pylore, l’atonie intestinale, l’iléus paralytique, la colite ulcéreuse sévère, la myasthénie grave (sauf pour combattre les effets cholinergiques des inhibiteurs des cholinestérases).

La prudence est de rigueur chez les enfants et les personnes âgées (plus sensibles aux effets indésirables; une diminution de la dose peut être indiquée), en cas d’hypertrophie prostatique, de diarrhée, d’hyperthermie, de tachycardie (p. ex. due à une hyperthyroïdie ou à une insuffisance cardiaque), d’hypertension artérielle et d’infarctus du myocarde.

Syndrome sérotoninergique [ voir Folia de février 2008]

Le syndrome sérotoninergique se caractérise par une hyperthermie, une hyperréflexie, de l’agitation et des myoclonies; des convulsions et une tachyarythmie ventriculaire, avec parfois une issue fatale, surviennent rarement. Ce syndrome se rencontre surtout chez les patients qui prennent soit un ISRS, soit un IMAO, en association avec au moins un autre médicament sérotoninergique tel que le dextrométhorphane, certains analgésiques morphiniques (hydromorphone, péthidine, tramadol), certains antipsychotiques, de nombreux antidépresseurs (surtout les ISRS et les IMAO, mais aussi certains ATC tels que l'amitriptyline, la clomipramine, l’imipramine, et les produits du deuxième groupe tels que la duloxétine, la trazodone et la venlafaxine), le lithium, Hypericum perforatum (le millepertuis), les triptans et les dérivés de l’ergot, le linézolide.

Un syndrome sérotoninergique ne survient que rarement lors de l’utilisation d’un seul médicament sérotoninergique, sauf en cas de surdosage.

Syndrome neuroleptique malin [ voir Folia de février 2008]

Le syndrome neuroleptique malin (aujourd'hui également appelé syndrome antipsychotique malin) est un effet indésirable rare mais très grave des antipsychotiques. Il survient surtout en début de traitement ou après une augmentation de la dose. Le syndrome se caractérise par l'apparition assez subite d'une rigidité extrapyramidale, de mouvements involontaires et d'hyperthermie, souvent associés à une dysarthrie, une dysphagie et une insuffisance rénale aiguë consécutive à une rhabdomyolyse. Des troubles de la conscience et un dérèglement du système nerveux autonome peuvent également survenir. Le syndrome peut avoir une issue fatale en raison d'une insuffisance rénale et d'hyperthermie associée à une tachycardie. Une hospitalisation urgente s'impose. Le syndrome a aussi été décrit entre autres avec les antidépresseurs et le lithium, et en cas d'arrêt brutal de lévodopa, des agonistes dopaminergiques ou des inhibiteurs de la COMT.

Syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Le Syndrome DRESS est une réaction d'hypersensibilité rare à certains médicaments, qui ne se manifeste qu'après 2 à 8 semaines de prise. On observe de la fièvre, un exanthème, une lymphadénopathie et une éosinophilie, associés à toute une série d'autres symptômes et anomalies sanguines possibles. Après l'arrêt du médicament à l'origine du syndrome DRESS, celui-ci est généralement autolimitant mais une issue fatale est possible. Un grand nombre de médicaments peuvent provoquer le syndrome DRESS; il a été le plus souvent décrit avec des antiépileptiques; des cas ont également été rapportés à plusieurs reprises avec l'allopurinol, les anti-infectieux, la sulfasalazine, les AINS et le ranélate de strontium.

Hyperkaliémie [ voir Folia d’avril 2010]

Lorsque la fonction rénale est normale, le potassium excédentaire est facilement éliminé. L’hyperkaliémie (concentration sérique en potassium > 5,5 mmol/l) est souvent due à la conjonction de plusieurs facteurs parmi lesquels les plus importants sont l’insuffisance rénale (attention chez les personnes âgées et les diabétiques) et la prise de certains médicaments. Les médicaments pouvant causer une hyperkaliémie sont entre autres: les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), les sartans, les inhibiteurs de la rénine, les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments potassiques, les héparines, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la drospirénone, les érythropoïétines , le triméthoprime, la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytaires.

Tous ces médicaments sont contre-indiqués chez les patients présentant une hyperkaliémie connue; les suppléments potassiques et les diurétiques d’épargne potassique sont contre-indiqués chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence s’impose lors de l’utilisation concomitante de plusieurs médicaments cités ci-dessus (p. ex. la spironolactone à faible dose en association à un IECA dans l’insuffisance cardiaque). Il faut éviter d’utiliser concomitamment des suppléments potassiques et des diurétiques d’épargne potassique.

En cas d’hyperkaliémie avérée, une surveillance cardiaque et éventuellement d’autres mesures s’imposent.

Médicaments pouvant provoquer des convulsions

Les médicaments qui peuvent provoquer des convulsions, certainement lorsqu’ils sont combinés, sont entre autres: la théophylline, le tramadol, les antipsychotiques, les antidépresseurs (ATC et apparentés, ISRS), les stimulants centraux, les quinolones, la bupropione. La prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents de convulsions.