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Interactions

Les interactions potentielles entre médicaments, et entre les médicaments et l’alimentation, l’alcool ou le tabagisme, suscitent à juste titre beaucoup d’intérêt. Les interactions sont parfois souhaitables, comme c’est le cas par exemple lors du traitement de l’insuffisance cardiaque et de l’hypertension, et lors de certains traitements oncologiques. Dans ce qui suit, on se penchera cependant surtout sur les interactions indésirables dont la gravité et la fréquence d’apparition sont importantes.

L'administration concomitante de médicaments susceptibles de présenter des interactions n'est que rarement contre-indiquée. Une surveillance adéquate du patient permet en effet souvent d’administrer certains médicaments de manière concomitante, moyennant néanmoins parfois une adaptation de la posologie. Mais la prudence reste de mise lors de toute administration concomitante de médicaments, en particulier lorsqu’il s’agit de médicaments dont la marge thérapeutique-toxique est étroite. En effet, ce n’est pas parce qu’une interaction n’est pas mentionnée dans le Répertoire que cela exclut qu’un problème puisse survenir.

Dans ce Répertoire, seules les interactions que l’on estime avoir un impact clinique sont mentionnées. Comme il ressort de la discussion qui suit, il est souvent difficile d’évaluer l’impact clinique d'une interaction. Par ailleurs, celui-ci varie beaucoup d’un individu à l’autre. L’apparition éventuelle d’interactions et leur gravité sont fortement influencées par le nombre de médicaments consommés, l’affection sous-jacente, l’âge avancé et la prédisposition génétique (voir ci-dessus).

Dans les textes du Répertoire, les interactions sont mentionnées dans la rubrique concernée. Elles sont également résumées de manière schématique dans un tableau synoptique (tableau Ic). D'autres tableaux reprennent les interactions au niveau des isoenzymes CYP (tableaux Id et Ie), et les interactions avec les antagonistes de la vitamine K (tableau 2a).

Les interactions peuvent avoir lieu au niveau pharmacodynamique ou au niveau pharmacocinétique.

Interactions pharmacodynamiques

On parle d’interactions pharmacodynamiques lorsque l’administration de plusieurs médicaments, ou l’administration de médicaments avec des aliments ou de l’alcool p. ex., entraîne une modification de la réponse, sans que les concentrations des médicaments concernés ne soient modifiées dans l’organisme. Il peut s’agir p. ex. d’une compétition au niveau d’un récepteur (un agoniste et un antagoniste), d’un effet de plusieurs médicaments sur un même organe cible (p.ex. le cerveau, entraînant une sédation excessive), de médicaments qui agissent à différents niveaux d’un même système (perturbant p.ex. l’homéostasie cardio-vasculaire) ou qui perturbent le processus normal de coagulation. L’importance des interactions pharmacodynamiques est parfois sous-estimée, au profit des interactions pharmacocinétiques, sans doute parce que pour ces dernières, on peut mesurer des concentrations.

Interactions pharmacocinétiques

On parle d’interactions pharmacocinétiques lorsque la concentration d’un médicament, le substrat ou le médicament-cible, est modifiée dans l’organisme par un autre médicament ou par l’alimentation par exemple. La modification de la concentration d’un médicament dans l'organisme n’entraîne pas nécessairement une modification significative de la réponse clinique et les modifications mineures seront souvent sans conséquences. Les modifications de concentration ont évidemment plus d’importance lorsque le médicament-cible a une marge thérapeutique-toxique étroite (tels que les aminoglycosides, la digoxine, les antiépileptiques, les antiarythmiques, les antagonistes de la vitamine K, les contraceptifs hormonaux).

Les interactions pharmacocinétiques peuvent avoir lieu au niveau de la résorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion d’un médicament. Il convient surtout d’être attentif aux interactions qui entraînent une accélération ou un ralentissement du métabolisme hépatique d’un médicament. Dans ce cas, le ralentissement du métabolisme renforce en général la réponse, tandis que l’accélération du métabolisme atténue la réponse. Les prodrogues (telles que la codéine, le tamoxifène) font exception à cette règle, leur effet nécessitant la transformation en un métabolite actif : le ralentissement du métabolisme atténue la réponse.

Le métabolisme hépatique des médicaments se fait principalement sous l'influence du système cytochrome P450 dans lequel interviennent plusieurs isoenzymes CYP. Chez l’homme, ce sont surtout les isoenzymes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 qui interviennent dans le métabolisme des médicaments couramment utilisés: ces médicaments constituent des substrats pour ces isoenzymes. Certains médicaments sont métabolisés exclusivement ou principalement par l’une de ces isoenzymes, mais un médicament est souvent le substrat de plusieurs isoenzymes. Les médicaments, l’alcool, le tabagisme et l’alimentation peuvent renforcer (induire) ou atténuer (inhiber) l’activité de ces isoenzymes. Certains inhibiteurs ou inducteurs sont plus ou moins puissants que d’autres, leur effet dépend de leur concentration et donc de la dose utilisée. Par ailleurs, cet effet varie aussi beaucoup d’un individu à l’autre. L’impact d’un inhibiteur ou d’un inducteur sera évidemment d’autant plus important lorsque le médicament-cible (le substrat) est métabolisé exclusivement ou principalement par une seule isoenzyme.

Les interactions au niveau des isoenzymes CYP peuvent être étudiées in vitro, en mesurant les concentrations plasmatiques ou en étudiant la réponse à un médicament. Une modification in vitro ou une modification de la concentration plasmatique ne donne cependant pas toujours lieu à une modification cliniquement significative de la réponse.

Le tableau Ie reprend les substrats, les inhibiteurs et les inducteurs des différentes isoenzymes CYP. Les inhibiteurs et les inducteurs figurant dans ce tableau sont ceux pour lesquels il a été prouvé que leur usage peut entraîner une modification cliniquement significative de la réponse au médicament-cible. Les inhibiteurs et le inducteurs avec lesquels on s'attend à des interactions cliniquement plus significatives figurent en caractères gras. Il n’est pas facile de faire le choix de mentionner ou non tel inducteur ou inhibiteur dans le tableau. En effet, les preuves concernant l’impact clinique de l’interaction font souvent défaut. On remarquera à ce sujet une discordance entre les différentes sources réputées que nous consultons: Stockley's Drug Interactions, The Top 100 Drug Interactions et Commentaren Medicatiebewaking (voir Manuels) et le site Web Flockhart (voir Sites Web).

La règle que nous nous sommes fixés consiste à ne reprendre dans le tableau que les inhibiteurs et les inducteurs qui sont cités dans au moins deux de ces sources. Nous avons fait une exception pour les médicaments plus récents pour lesquels l’information n’est pas encore complète et n’est souvent pas encore mentionnée dans les ouvrages de référence. L’information concernant les interactions CYP est également chaque fois reprise dans la rubrique “Interactions” dans les textes introductifs, et dans le tableau général concernant les interactions (tableau Ic).

On s’intéresse également aux interactions pharmacocinétiques ayant lieu au niveau des protéines de transport membranaires, principalement la glycoprotéine P (P-gp). Ici aussi, une induction ou une inhibition peut avoir lieu, influençant l’effet de certains substrats (entre autres la digoxine, la ciclosporine, certains antitumoraux et inhibiteurs de la protéase virale). En général, on trouve cependant beaucoup moins d’études concernant la fréquence et l’impact clinique de ces interactions.