COVID-19 en hydroxychloroquine: eerste gerandomiseerde studie negatief en opnieuw gegevens over het cardiale risico 22 april 2020

Eerste gerandomiseerde studie met HCQ is negatief

We berichtten in onze GOW van 16/04/20 reeds over de resultaten van enkele niet-gerandomiseerde studies met hydroxychloroquine (HCQ). Hier gaat het om een eerste gerandomiseerde studie, uitgevoerd in China bij 150 gehospitaliseerde patiënten met milde of matig ernstige COVID-19 (slechts 2 patiënten hadden “ernstige” COVID-19).1 Toevoegen van HCQ aan de “standaardzorg” was niet werkzamer dan “standaardzorg” alleen in termen van virusklaring na 28 dagen (primair eindpunt, gemeten met RT-PCR-test): 85% (HCQ-groep) vs 81% (controlegroep). Ongewenste effecten (vooral diarree) waren frequenter in de HCQ-groep (30% vs 9%). Het effect op het primair eindpunt was onafhankelijk van het tijdstip van starten van HCQ (≤ 7 dagen na het optreden van de eerste symptomen of > 7 dagen erna) of van behandeling met antivirale middelen. HCQ had globaal gezien geen effect op de symptomen na 28 dagen (secundair eindpunt). Een gunstig effect op de symptomen in een subgroep van patiënten werd gemeld, maar dergelijke subgroepanalyse van een secundair eindpunt laat geen conclusies toe. De dosering HCQ was hoog: 1,2 g p.d. de eerste drie dagen, gevolgd door 800 mg p.d., met een totale behandelingsduur van 2 weken (patiënten met milde COVID-19) of 3 weken (patiënten met ernstiger COVID-19). Meerdere patiënten namen als deel van de “standaardzorg” andere, experimentele geneesmiddelen (bv. lopinavir + ritonavir), maar details daarover ontbreken in publicatie. Deze studie  laat nog vele vragen onbeantwoord (bv. is er effect van HCQ op klinische eindpunten zoals progressie naar ernstige COVID-19 of mortaliteit?). In commentaren op deze studie vragen sommigen zich af of zink niet moest worden geassocieerd met HCQ? Zie daaromtrent het “Goed om te weten”-bericht over zink dat binnenkort wordt gepubliceerd.

Twee studies met verontrustende gegevens over QT-verlenging

We berichtten in onze GOW van 16/04/20 reeds over de cardiale risico’s van HCQ. Nu berichten we over twee niet-gerandomiseerde studies2,3 bij COVID-19-patiënten met verontrustende gegevens over het effect van HCQ en van HCQ + azithromycine op het QT-interval.

  • In de studie2 waarnaar we verwezen in onze GOW van 16 april (referentie NEJM J Watch 15/04/20) werd bij de 84 patiënten behandeld met HCQ een ECG genomen bij opname en na 3 à 5 dagen. Bij 8 patiënten werd HCQ gestopt omwille van verlenging van het QT-interval:  bij 7 patiënten verlengde het QTc met meer dan 60 msec (1 patiënt had een QTc > 500 msec). Er werden geen torsades de pointes vastgesteld. Eén patiënt ontwikkelde 2 dagen na starten van HCQ een eerstgraads atrioventriculair blok.

  • In een cohort van 84 patiënten behandeld met de combinatie HCQ + azithromycine3 trad bij 11% van de patiënten een QTc op van > 500 msec op (gemeten gemiddeld 3,5 dagen na starten van HCQ). Er werden geen torsades de pointes vastgesteld. Ontwikkelen van acuut nierfalen was voorspellend voor het optreden van een QTc van > 500 msec. De basiswaarde van QTc (dus waarde voor de start van HCQ + azithromycine) was merkwaardig genoeg - en zeker op te volgen - niet voorspellend.

  • Men neemt aan dat er een significant risico van torsades de pointes bestaat wanneer het QTc-interval> 500 msec. bedraagt, alhoewel er geen grenswaarde voor het QTc-interval bestaat waaronder er geen risico is [zie ook Repertorium Inl.6.2.2. en Folia november 2012].

Conclusie

De aanbeveling blijft dat in kader van COVID-19 er op dit ogenblik enkel plaats is voor HCQ in ziekenhuismilieu, onder de voorwaarden beschreven door Sciensano (zie Procedure voor ziekenhuizen en specialisten “Behandeling van gehospitaliseerde patiënten (meest recente versie (Engelstalig) van 07/04/2020)” [Sciensano]. Voor azithromcyine is er geen plaats bij COVID-19, noch in de eerste lijn, noch in het ziekenhuis  buiten onderzoeksdoeleinden [zie ook GOW 16/04/20].

Specifieke bronnen

1.  Tang W, Cao Z et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060558. Via https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060558v1 (nog geen peer-review of publicatie in tijdschrift). Zie ook discussie in La Revue Prescrire.
2.  Mahevas M, Tran V-T et al. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection with oxygen requirement: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060699. Via https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060699v1 (nog geen peer-review of publicatie in tijdschrift).
3.  Chorin E, Dai M et al. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin (nog geen peer-review of publicatie in tijdschrift). doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.02.20047050. Via https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.02.20047050v1. Zie ook discussie in La Revue Prescrire.