Statines et vitamines anti-oxydantes dans la prévention cardio-vasculaire

Deux publications de la Heart Protection Study sont parues récemment, l’une concernant les effets de la simvastatine, l’autre concernant les effets d’une association de vitamines anti-oxydantes sur le risque d’accident vasculaire. La Heart Protection Study est une étude randomisée contrôlée par placebo ayant inclus 20.536 personnes (de 40 à 80 ans) avec un risque élevé de décès par affection coronarienne à 5 ans. Les patients à risque élevé étaient définis comme des patients avec des antécédents d’affection coronarienne ou d’artériopathie occlusive non coronaire, des diabétiques (de type 1 ou de type 2), ou des hommes de 65 ans ou plus traités pour une hypertension. Au début de l’étude, les personnes incluses avaient des taux de cholestérol d’au moins 3,5 mmol/l (135 mg/dl). Outre les médicaments que prenaient déjà ces patients (p.ex. de l’acide acétylsalicylique, un β-bloquant ou un IECA), ils ont également reçu de manière randomisée, pendant 5 ans:

• soit la simvastatine (40 mg par jour),
• soit un placebo.

Chacun de ces deux groupes a ensuite été randomisé une deuxième fois et a reçu:

• soit des vitamines anti-oxydantes (600 mg de vitamine E + 250 mg de vitamine C + 20 mg de β-carotène par jour)
• soit un placebo.

Les résultats sont les suivants.

Simvastatine

• Un traitement de 5 ans par la simvastatine a entraîné une diminution de la mortalité totale. Celle-ci s’explique par la diminution de la mortalité par affection coronarienne [risque relatif: 0,83 avec un intervalle de confiance à 95% de 0,75 à 0,91, ce qui correspond à un " Number Needed to Treat &quot (NNT) de 85 avec un intervalle de confiance à 95% de 54,51 à 197,85: voir glossaire].
• La simvastatine a également diminué le risque de premier accident vasculaire majeur, défini comme un décès coronarien, un infarctus du myocarde non fatal, un accident cérébro-vasculaire, ou une chirurgie de revascularisation (coronaire ou non) [risque relatif: 0,76 avec un intervalle de confiance à 95% de 0,72 à 0,81, ce qui correspond à un NNT de 19 avec un intervalle de confiance à 95% de 15,34 à 23,58]. La diminution du risque était statistiquement significative à partir de la deuxième année de traitement.
• Les effets bénéfiques de la simvastatine ont été constatés dans les différents sous-groupes de patients déterminés au préalable, par ex. hommes et femmes, personnes d’âges différents, personnes avec et sans affection coronarienne connue mais avec une atteinte cérébro-vasculaire ou vasculaire périphérique ou un diabète, personnes avec des taux initiaux de LDL différents (y compris inférieurs à 3,0 mmol/l ou 116 mg/dl), personnes avec des taux de cholestérol total différents (y compris < 5 mmol/l ou 195 mg/dl), fumeurs et non-fumeurs.
• L’effet de la statine n’a pas été influencé par la prise de vitamines anti-oxydantes (voir aussi plus loin) ou éventuellement par d’autres médicaments cardioprotecteurs éventuels (p.ex. acide acétylsalicylique, β-bloquants ou IECA).
• Cette étude n’a pas montré d’effet hépatotoxique ou myotoxique important de la simvastatine [n.d.l.r.: concernant la toxicité musculaire des statines, voir aussi Folia de juillet 2002 ].

Pour les investigateurs et l’auteur d’un éditorial s’y rapportant, il est clair qu’un plus grand nombre de patients que ce qui était admis antérieurement peut bénéficier d’un traitement par la simvastatine. Ceci s’explique par les effets bénéfiques observés dans les différents sous-groupes de personnes à risque qui n’avaient pas, ou que rarement, été inclus dans des études antérieures sur les statines. L’auteur de l’éditorial souligne que ces résultats bénéfiques ont été rapportés avec la simvastatine à une dose de 40 mg par jour, et que des doses plus élevées pourraient ne pas être aussi sûres. Suite au retrait du marché de la cérivastatine en 2001 [voir Folia de septembre 2001 ], l’auteur de cet éditorial estime qu’il est important que les médicaments soient utilisés aux doses avec lesquelles leur efficacité et leur sécurité d’emploi ont été démontrées.

Vitamines anti-oxydantes

Chez les patients qui ont reçu l’association de vitamines, une augmentation prononcée des concentrations plasmatiques de vitamine E, de vitamine C et de β-carotène a été constatée. Aucun avantage statistiquement significatif en terme de mortalité ou de risque d’accident coronarien majeur n’a cependant été constaté par rapport au placebo. Dans le groupe sous vitamines, une augmentation légère mais statistiquement significative des concentrations plasmatiques de cholestérol total, de LDL-cholestérol et de triglycérides a été constatée.

Les résultats de la Heart Protection Study ainsi que ceux d’études randomisées antérieures remettent dès lors en question les effets favorables constatés dans certaines études d’observation avec la vitamine E et le β-carotène [voir Folia de juillet 1999 ]. Bien que d’autres études randomisées à grande échelle sur les vitamines anti-oxydantes soient encore en cours, et que les patients de certaines études déjà terminées (y compris la Heart Protection Study) soient encore suivis, les investigateurs ainsi que l’auteur de l’éditorial se rapportant à cette étude estiment que sur base des connaissances actuelles, il n’est pas justifié de continuer à recommander la prise de telles vitamines.

D’après

• Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 360 : 7-22(2002)
• Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 360 : 23-33(2002)
• S. Yusuf: Two decades of progress in preventing vascular disease (Commentary). Lancet 360 : 2-3(2002)

Glossaire

• Number needed to treat (NNT): le nombre de patients qui devaient être traités pendant une période déterminée (pendant 5 ans dans la Heart Protection Study) pour prévenir un événement clinique (dans ce cas-ci, un décès coronarien).
• Risque relatif: le risque (dans ce cas-ci par exemple, le risque de mortalité par affection coronarienne) chez des patients traités par rapport au risque chez des patients non traités. Un risque relatif égal à un, indique qu’il n’y a pas de différence entre les deux groupes; un risque relatif inférieur à un indique un effet favorable du traitement.
• Intervalle de confiance à 95%: l’ensemble des valeurs d’un paramètre estimé dans un échantillon (dans ce cas-ci par ex., le risque de mortalité par affection coronarienne, ou le nombre de patients devant être traités pendant 5 ans pour prévenir un décès coronarien) ayant une probabilité de 95% d’inclure la vraie valeur de ce paramètre.

Noms de spécialités

• Il est utile de rappeler que toutes les statines ont un risque accru de toxicité musculaire lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine, à l’acide nicotinique ou à un fibrate. Pour l’atorvastatine et la simvastatine, un risque accru est également décrit lorsque celles-ci sont associées à des médicaments qui inhibent leur métabolisation, tels certains macrolides (surtout l’érythromycine et la clarithromycine), certains dérivés azoliques (surtout le kétoconazole et l’itraconazole), certains inhibiteurs de la protéase virale (p.ex. indinavir, saquinavir), ou au jus de pamplemousse.
• Dans un article paru dans le Ned Tijdschr Geneeskd [146 : 1921-1923(2002)] sur la Heart Protection Study, outre la discussion des résultats favorables, l’attention est également attirée sur le fait qu’une utilisation plus étendue des statines a des implications financières importantes.