Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde : ce que vous devez savoir en tant que médecin généraliste ou pharmacien

1.Qu'est-ce que la polyarthrite rhumatoïde (PR)?

La prévalence de la polyarthrite rhumatoïde et des maladies apparentées est d'environ 14 pour 1000 patients avec un rapport homme/femme dépendant de l'âge : 1 homme/3 femmes jusqu'à l'âge de 45 ans, ensuite cette différence s’atténue.⁴

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire systémique qui touche les articulations et présente les caractéristiques suivantes :

• Inflammation stérile chronique de la membrane synoviale, accompagnée de douleur et de gonflement, principalement au niveau des petites articulations et structures périarticulaires des mains et des pieds. Il en résulte un épaississement de la membrane synoviale et une érosion du cartilage articulaire et de l'os sous-jacent. 

• L'atteinte d'autres organes tels que la peau, le cœur, les poumons et les yeux indique la nature systémique de cette maladie. De la fièvre, un malaise, une perte de poids et de l’anémie peuvent apparaître en cas de forte activité de la maladie ou d'exacerbations.

• L’évolution naturelle de la maladie est différente d’un individu à l’autre, de légère à progressive avec des exacerbations et des rémissions, allant jusqu’à une déformation sévère des articulations touchées et un handicap physique.

• La PR est une maladie auto-immune dont la cause est mal connue.

• Un diagnostic rapide et un traitement précoce peuvent limiter la progression vers une forme grave.^3,4

2. Comment traiter la PR?

Objectif du traitement

Il n'existe pas de réel traitement curatif. L'objectif du traitement est de supprimer l'inflammation active aussi rapidement et complètement que possible (« rémission »), et si cela n'est pas possible, de parvenir à un faible niveau d’activité de la maladie afin d’enrayer la progression vers un stade invalidant.^{3 5}

Quels médicaments sont utilisés?

Pour traiter la PR, les médicaments suivants sont utilisés :

• Les inducteurs de rémission pour le traitement de fond, appelés en anglais disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD): c'est le groupe le plus important. Le terme de « disease-modifying » (« modificateur de la maladie ») signifie que le médicament vise à la fois à améliorer les symptômes, à améliorer ou normaliser les capacités fonctionnelles et la qualité de vie et, en particulier, à empêcher l’apparition de lésions articulaires structurelles ou à en diminuer la progression.

• Les corticostéroïdes (CS) sont souvent utilisés dans un stade précoce de la polyarthrite rhumatoïde, en combinaison avec les DMARD, pour parvenir à un contrôle rapide de l'inflammation.³ Ils ont également un léger effet « modificateur de la maladie », mais leur administration chronique doit être évitée en raison de leurs effets indésirables. Pour plus d'informations sur les effets indésirables, les précautions, les interactions et les contre-indications, voir Répertoire 5.4. Corticostéroïdes.

• Les analgésiques et les AINS sont uniquement utilisés pour la prise en charge des symptômes restants, principalement la douleur. Pour plus d'informations sur les effets indésirables, les précautions, les interactions et les contre-indications, voir Répertoire 8.1. Approche médicamenteuse de la fièvre et de la douleur, 8.2. Analgésiques - Antipyrétiques , 8.3. Opioïdes et 9.1. Anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Nous nous intéressons ci-dessous plus particulièrement aux traitements de fond (DMARD).

Les traitements de fond (DMARD) peuvent être répartis en trois catégories :

Mécanisme d’action des DMARD

1. Les DMARD conventionnels
   Le mécanisme d’action exact des csDMARD n'est pas entièrement connu. Le méthotrexate (MTX) est un antagoniste des enzymes folate-dépendantes impliquées dans la synthèse de l'ADN et de l'ARN. Il est traditionnellement utilisé en association avec l'acide folique pour prévenir ses effets indésirables. L'effet anti-inflammatoire résulte d'une diminution de la sécrétion de TNF (tumour necrosis factor) et d'interleukines.⁶  Le léflunomide bloque l'effet stimulant des cytokines sur la prolifération des cellules T.² Le mécanisme d'action de la sulfasalazine et de l'hydroxychloroquine dans la PR n’est pas connu.

2. Les DMARD biologiques
   Les bDMARD agissent sur des facteurs immunitaires spécifiques qui jouent un rôle dans le processus pathologique de la PR. Ils sont administrés par perfusion ou par injection.
   Les inhibiteurs du TNF comprennent l'adalimumab, le certolizumab, l'étanercept, le golimumab et l'infliximab. Ils inhibent le TNF, un composant de la cascade inflammatoire. L'abatacept empêche l'activation des lymphocytes T et réduit ainsi la production de certaines cytokines. Le rituximab est un anticorps monoclonal spécifique dirigé contre les lymphocytes B, tandis que l'anakinra (anti-IL1), le sarilumab et le tocilizumab (tous deux anti-IL6) sont des antagonistes des interleukines : ils se lient à des récepteurs spécifiques des interleukines et inhibent ainsi l'activité biologique des interleukines et du processus inflammatoire.

3. Les « targeted synthetic » DMARD
   Ces médicaments plus récents sont des inhibiteurs des protéines kinases de la famille des Janus kinases (JAK) : les anti-JAK (voir Répertoire 12.3.2.5. Inhibiteurs de protéines kinases (non oncologiques). Les anti-JAK inhibent les enzymes intracellulaires impliquées dans la réaction inflammatoire auto-immune. Ils sont pris oralement, contrairement aux bDMARD. Leurs effets et leur profil d’innocuité à long terme ne sont pas encore bien connus.

Traitement de la PR : que disent les guides de pratique clinique les plus récents (Eular 2019)³?

Le traitement et le suivi des patients atteints de PR concerne en premier lieu le rhumatologue ou le médecin interniste. Le généraliste ou le pharmacien seront toutefois souvent sollicités par ces patients pour des symptômes douloureux ou inflammatoires, les renouvellements de prescription, le suivi, les effets indésirables, etc. Il est donc important qu'ils connaissent également les principales caractéristiques et surtout les risques liés à ces médicaments.
 
Souvent, plusieurs médicaments doivent être pris à vie, simultanément ou consécutivement. Cela entraîne un coût individuel, médical et sociétal élevé, qu’il convient de prendre en compte.
 
Les directives de traitement sont les suivantes :

Initier le traitement

1. Dès que le diagnostic de PR est posé, il faut commencer aussi rapidement que possible un traitement de fond (DMARD), éventuellement en association avec des corticostéroïdes (voir étape 3), car la maladie ne s'améliore pas spontanément. L'objectif est une rémission durable ou un faible niveau d’activité de la maladie. En cas de maladie active, une surveillance fréquente est nécessaire, tous les 1 à 3 mois. S’il n’y a pas d’amélioration suffisante dans les 3 mois suivant le début du traitement ou si l'objectif thérapeutique n’est pas atteint au bout de six mois, le traitement doit être ajusté. La plupart des patients répondent à l'un des DMARD disponibles, mais il n'est pas possible de prédire à l'avance à quel DMARD ils réagiront.

2. Le méthotrexate (MTX) (par voie orale, 1x/semaine) en monothérapie constitue la première étape d’un traitement de fond conventionnel, sauf en présence de contre-indications, telles qu’une insuffisance rénale sévère. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg. Le MTX est augmenté progressivement sur une période de 4 à 6 semaines, jusqu'à obtenir la dose thérapeutique de 20 à 25 mg par semaine. Il arrive que l’effet ne se constate qu'après 8 à 12 semaines. Il faut toujours compléter le traitement avec un supplément d'acide folique : 5 à 10 mg une fois par semaine (le lendemain de la prise de méthotrexate) ou 1 mg par jour. Des effets indésirables graves peuvent se produire au niveau du foie et de l’hématopoïèse, mais nettement moins fréquemment qu’avec les doses plus élevées de MTX utilisées en oncologie. Le MTX constitue également la base d'une thérapie combinée, soit avec des corticostéroïdes, soit avec d'autres csDMARD, bDMARD ou tsDMARD.

3. S'il n'y a pas de contre-indications (par exemple, un diabète mal contrôlé), des corticostéroïdes (CS) doivent être associés sur une courte période, au moment d’initier le traitement ou lors d'une rotation pour un autre traitement de fond conventionnel. Ils servent de thérapie de transition (« bridging therapy ») en attendant que le traitement de fond conventionnel soit pleinement efficace⁵. Les corticostéroïdes ont un effet rapide sur les douleurs et les gonflements articulaires. Selon NICE, il existe cependant peu de RCT qui fournissent des preuves convaincantes de leur efficacité en tant que thérapie de transition¹. L’EULAR renforce cependant cette recommandation par rapport à l'édition précédente, en s’appuyant notamment sur l'étude belge CareRA^6b. La corticothérapie doit toutefois être diminuée et arrêtée dès que possible, de préférence dans les trois mois suivant son instauration. Si cela n'est pas possible, cela indique un échec du traitement instauré et il convient alors de passer à un autre traitement de fond (voir plus loin).

4. Le fait d’instaurer d’emblée deux traitements de fond conventionnels n'a aucune valeur ajoutée par rapport au MTX seul, encore moins lorsque le MTX est initié en association avec une corticothérapie de transition^6b.

5. Il n’y a aucun avantage à commencer le traitement avec un bDMARD ou un tsDMARD, au lieu d'un csDMARD. Rien ne prouve que le fait de combiner immédiatement, dès le début, le MTX avec un bDMARD ou un tsDMARD, ait une valeur ajoutée par rapport au fait de commencer avec le MTX seul (avec une corticothérapie de transition) chez les patients non encore traités par MTX. En commençant le traitement avec du MTX et en y ajoutant plus tard des inhibiteurs du TNF, on obtient à terme des résultats similaires à ceux obtenus en combinant les deux dès le début. De nombreux patients atteints de PR à un stade précoce obtiennent aussi une rémission avec le MTX, sans association de bDMARD. Toutefois, ce processus est plus lent qu’avec la combinaison, ce qui n'est pas toujours la préférence du patient. Jusqu'à présent, on ne dispose pas de comparaisons directes entre le MTX + corticostéroïdes et les tsDMARD en monothérapie. Le MTX complété par une corticothérapie transitoire reste donc à privilégier, également sur la base du rapport coût-efficacité^6c.

6. Si l'utilisation du méthotrexate est contre-indiquée ou en cas d'intolérance, le léflunomide ou la sulfasalazine sont les meilleures alternatives. Il n'existe aucune preuve de la valeur ajoutée d'un passage immédiat à un bDMARD ou à un tsDMARD en monothérapie en cas d’intolérance au MTX.
   L'hydroxychloroquine ayant un faible effet sur les symptômes cliniques de la PR, mais pas sur les changements structurels, elle est seulement utilisée dans le traitement des patients atteints d’une forme légère de PR. Sa supériorité en termes d’efficacité clinique n’étant toutefois pas prouvée, le léflunomide ou la sulfasalazine sont à privilégier.

   Adapter le traitement en cas de résultat insuffisant

7. Si l'objectif du traitement n'est pas atteint après 6 mois avec le csDMARD initial, une combinaison de traitements de fond conventionnels ou bien une rotation pour un autre traitement de fond conventionnel doit être envisagée, à condition qu'aucun facteur de mauvais pronostic ne soit présent.

   Voici les facteurs de mauvais pronostic :

   • Activité persistante modérée à élevée de la maladie
   • Taux élevé des paramètres inflammatoires de phase aiguë (p.ex. protéine C réactive ou CRP, vitesse de sédimentation)
   • Nombre important d'articulations gonflées
   • Présence de taux élevés de facteurs rhumatoïdes (FR) et/ou d’auto-anticorps (les anti-CCP, anti-cyclic citrullinated peptides)
   • Présence d’érosions articulaires précoces
   • Échec de un ou plusieurs traitements de fond conventionnels

8. Si l'objectif du traitement n'est pas atteint avec le csDMARD initial et en présence de facteurs de mauvais pronostic, un bDMARD ou un tsDMARD doit être ajouté au csDMARD. Selon l’EULAR, il n'y a pas de préférence pour l’un de ces deux groupes.

   Dans deux études de « non-infériorité », le baricitinib ou l’upadacitinib se révèlent supérieurs à l'adalimumab, mais ce n’est pas le cas dans une troisième étude sur le tofacitinib + MTX.
   Les études de « non-infériorité » sont des études qui tentent de démontrer que le traitement,  généralement avec un nouveau produit n'est pas inférieur à un autre traitement , généralement avec un produit plus ancien, si la différence entre ces deux traitements est inférieure à une borne clinique prédéfinie. Cette borne de non-infériorité résulte d’un consensus entre experts, basé sur une étude de la littérature, de préférence une méta-analyse.

   L'efficacité et l’innocuité à long terme des tsDMARD ne sont pas encore bien connues. Outre un risque accru d'infections à Herpes zoster, des thromboembolies veineuses (y compris embolie pulmonaire) sont également décrites avec le baricitinib, tofacitinib et l’upadacitinib, en particulier chez les patients âgés et les patients présentant un risque accru de thrombose.

9. Les bDMARD et les tsDMARD doivent être combinés avec un csDMARD. Bien que jusqu'à 40% des patients atteints de PR reçoivent un bDMARD en monothérapie, l’EULAR estime qu'une association avec un csDMARD s’avère plus avantageuse en termes d'efficacité. Dans ce cas, des doses moins élevées de MTX (10 mg/semaine) peuvent suffire. Si un csDMARD ne peut pas être utilisé en co-médication, il existe selon l’EULAR des arguments scientifiquement fondés selon lesquels les antagonistes des interleukines (tels que le tocilizumab et le sarilumab) en monothérapie et les tsDMARD (les anti-JAK) peuvent avoir un avantage par rapport aux autres bDMARD.

10. En cas d’échec d’un bDMARD ou d’un tsDMARD, il faut envisager de poursuivre le traitement avec un autre bDMARD ou tsDMARD.

    Arrêter progressivement le traitement

11. Si le patient est en rémission durable après l'arrêt progressif de la corticothérapie, le rhumatologue peut envisager d'arrêter progressivement les bDMARD ou les tsDMARD, surtout si le traitement est combiné avec un csDMARD.

12. Si le patient reste en rémission, on peut également envisager d’arrêter progressivement le csDMARD.

Pour une représentation schématique des différentes étapes du traitement, voir : https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/early/2020/04/24/annrheumdis-2019-216655.full.pdf (figure 1).

3. Quels sont les effets indésirables du traitement médicamenteux?

Le tableau ci-dessous indique les principaux effets indésirables des DMARD, tels que discutés dans l'article de Red Whale GP-update et dans le Répertoire. Des informations plus détaillées peuvent être trouvées dans le Répertoire (9.2. Arthrite chronique et 12.3.2. Médicaments des maladies immunitaires chroniques) et dans les RCP des médicaments concernés.

4. Quelles sont les contre-indications et les interactions?

Le tableau ci-dessous reprend les principales contre-indications mentionnées dans le Répertoire en les regroupant par type de DMARD. Elles sont surtout importantes pour le rhumatologue, mais aussi pour le médecin généraliste et le pharmacien, surtout s'il y a des comorbidités et que des précautions doivent être prises.

5. Que faire pendant la grossesse et l’allaitement ?

En raison des risques, l'utilisation des DMARD pendant la grossesse et l'allaitement doit faire l’objet d’une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque par le rhumatologue et le gynécologue/obstétricien. Le médecin généraliste, la sage-femme et le pharmacien étant souvent questionnés à ce sujet par les patients, nous donnons un aperçu des recommandations générales les plus récentes dans la rubrique « Plus d’infos »^{7 9 10 10a 10b}. En cas de doute ou de préoccupation, il est nécessaire de consulter le spécialiste responsable. Dans leur évaluation, ils tiendront toujours compte des risques et des bénéfices pour la patiente et l'enfant. Pour la plupart des médicaments récents, l’innocuité en période de grossesse et d’allaitement est très peu documentée. Une bonne contraception peut être indiquée jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement, vu la longue demi-vie de certains médicaments.

6. Comment assurer le suivi des patients atteints de PR ?

Le généraliste et le pharmacien jouent un rôle important dans le suivi des patients atteints de PR. La coopération et la concertation avec le rhumatologue sont essentielles. La surveillance biologique est différente pour chaque individu et dépend de la fonction hépatique et rénale et du type de médicament, mais aussi d'éventuelles comorbidités. Les recommandations ci-dessous peuvent donc varier d'un patient à l'autre. Le tableau indique, d'une part, ce qui doit être pris en compte lors du suivi clinique et, d'autre part, les analyses de sang (ou autres) qui doivent être réalisées, ainsi que la périodicité de ces analyses.^{5 11}

Pour la procédure à suivre en cas de taux anormaux, voir la rubrique « Plus d’infos ».

7. Conclusion

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie chronique potentiellement invalidante, mais grâce aux traitements de fond (DMARD), son évolution à long terme est devenue plus favorable. Le profil d’innocuité de ces traitements et leur suivi relèvent surtout de la responsabilité du rhumatologue, mais le médecin généraliste et le pharmacien partagent cette responsabilité. La concertation entre les prestataires de soins et le patient, d'une part, et un bon suivi, d'autre part, sont essentiels pour contrôler la maladie et détecter à temps les effets indésirables potentiellement graves liés au traitement.

Sources générales

1 National Institute for Health and Care Exellence (NICE). NICE guideline: Rheumatoid artritis in adults: management. Published 11 July 2018. Source: www.nice.org.uk/guidance/ng100. Consultée le 31 août 2020.
2 Farmacotherapeutisch Kompas. Reumatoïde artritis. Source: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/indicatieteksten/reumatoide_artritis. Consultée le 31 août 2020.
3 Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease- modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;0:1-15. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216655
4 Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). NHG-standaard Artritis. Source: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-artritis. Consultée le 31 août 2020.
4a Roelsgaard IK et al. Smoking cessation intervention for reducing disease activity in chronic automimmune inflammatory joint diseases. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, 9, CD012958. DOI: 10.1002/14651858.CD012958.pub2.
5 Red whale GP-Update. Disease-modifying drugs in inflammatory arthropathies. En ligne décembre 2018 (enregistrement requis).
6 Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis. 2009.
6a Eular website. Mission. Source: https://www.eular.org/eular_mission.cfm . Consultée le 31 août 2020.
6b Verschueren P et al. Effectiveness of methotrexate with step- down glucocorticoid remission induction (cobra slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat- to- target approach: 1- year results of CareRA, a randomised pragmatic open- label superiority trial. Ann Rheum Dis 2017;76:511–20. DOI:  10.1136/annrheumdis-2016-209212
6c Pazmino S, Boonen A, Stouten V et al. Two-year cost-effectiveness of different COBRA-like intensive remission induction schemes in early rheumatoid arthritis: a piggyback study on the pragmatic randomised controlled CareRA trial. Ann Rheum Dis. 2020 May;79(5):556-565. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216874
7 Bijwerkingen centrum Lareb. Source: https://www.lareb.nl/tis-knowledge. Consultée le 31 août 2020.
8 Jethwa H. et al. Biologic agents in inflammatory arthritis. British Journal of General Practice 2018; 68:204-205. DOI: 10.3399/bjgp18X695705
9 Briggs. Consultée le 31 août 2020.
10 Centre de référence sur les Agents tératogènes (Le CRAT). Source : www.lecrat.fr. Consultée le 31 août 2020.
10a Flint J et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding-Part I: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology (Oxford). 2016;55(9):1693-7. DOI:10.1093/rheumatology/kev404
10b Conseil Supérieur de la Santé. Avis 9158 patients ID et vaccination: Vaccination d'enfants et/ou d'adultes immunodéficients ou malades chroniques (septembre 2019). Sur https://www.health.belgium.be/fr/avis-9158-patients-id-et-vaccination; disponible en anglais uniquement (situation au 28/09/20)
11 Rigby W. et al. Review of routine laboratory monitoring for patients with rheumatoid arthritis receiving biologic or nonbiologic DMARDs. Hindawi International Journal of Rheumatology. Volume 2017. DOI: 201710.1155/2017/9614241