Inhibiteurs du TNF : risque de cancer ?

Introduction

• Depuis l'introduction des inhibiteurs du TNF vers l'an 2000, on s'inquiète d'un risque de cancer possible suite à l'intervention dans l'important mécanisme du « facteur de nécrose tumorale ». Cette inquiétude était renforcée par des signaux issus des systèmes de pharmacovigilance spontanés et d'une méta-analyse de RCT (randomized controlled trials) publiée en 2006 (voir les Folia d'août 2007).

• Les inhibiteurs du TNF (adalimumab, certolizumab, étanercept, golimumab, infliximab) sont de plus en plus largement utilisés dans les maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) (voir les Folia d'octobre 2020), les maladies inflammatoires de l'intestin et le psoriasis (voir les Folia de mars 2018).

• Le présent article donne un état de la question au sujet du risque de cancer associé à l'emploi d'inhibiteurs du TNF après 20 ans d'utilisation. Il est important de comparer les patients traités aux patients non traités et non à la population en général, certains cancers apparaissant spontanément plus souvent en cas de maladies inflammatoires chroniques.

Tous cancers confondus

La plupart des données ne montrent pas de risque accru de « tous cancers confondus » lors de l'emploi d'inhibiteurs du TNF, mais un risque accru est observé malgré tout dans certaines études. Ces études n'ont généralement pas effectué d'analyse par type de tumeur en raison du faible nombre de cancers diagnostiqués.

Données n'indiquant pas de risque accru

Plusieurs études observationnelles et RCT ne montrent pas de risque accru pour le critère d'évaluation « tous cancers confondus » chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF, par rapport aux patients non traités par des inhibiteurs du TNF pour la même indication. Il s'agissait d'études publiées entre 2009 et 2014, chez des patients présentant une PR, une maladie inflammatoire de l'intestin et d'autres troubles inflammatoires¹.

Données indiquant un risque accru

• Une méta-analyse en 2006 portant sur 9 RCT avec l'adalimumab ou l'infliximab dans la PR a trouvé un risque accru pour le critère d'évaluation « tous cancers confondus » (voir les Folia d'août 2007)⁷. Le number needed to harm (NNH) pour une durée de traitement de 6 à 12 mois était de 154 (IC à 95 % de 91 à 500). Certaines remarques s'imposent cependant au sujet de cette étude, notamment le nombre étonnamment faible d'affections malignes dans le groupe témoin⁸.

• En 2009, la FDA (Food and Drug Administration) américaine a attiré l'attention sur le risque de cancer chez les enfants traités par les inhibiteurs du TNF pour l'arthrite juvénile idiopathique (JIA) et les maladies inflammatoires de l'intestin. La FDA se basait sur 48 rapports de cas étalés sur une période de 10 ans, dont environ la moitié de lymphomes (voir les Folia de janvier 2010). Une analyse plus récente, de 2018, d'une vaste population d'enfants américains traités par des inhibiteurs du TNF n'a cependant pas trouvé d'augmentation du risque de cancer par rapport aux enfants (avec une arthrite juvénile idiopathique, une maladie inflammatoire de l'intestin ou un psoriasis) non traités par des inhibiteurs du TNF⁹.

Lymphomes

UpToDate®, la source principale de cet article, souligne que seul un nombre restreint d'études, chacune avec des limitations, suggère une augmentation du risque de lymphomes par les inhibiteurs du TNF. Les auteurs concluent qu'il n'existe pas de risque accru, sinon tout au plus un risque faiblement accru, de lymphomes suite à l'emploi d'inhibiteurs du TNF. Pour ce faire, ils se basent sur plusieurs grandes études observationnelles qui n'ont pas observé de risque accru de lymphomes chez les patients (généralement avec une PR) traités par les inhibiteurs du TNF par rapport aux patients avec la même maladie sous-jacente, non traités par les inhibiteurs du TNF.

• Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de certains inhibiteurs du TNF mentionne que le risque d'une forme rare et très agressive de lymphome non hodgkinien (lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T) ne peut être exclu, sur base de cas post-marketing, surtout chez des hommes jeunes avec une maladie inflammatoire de l'intestin¹⁵. Or, la majorité de ces patients avaient également été traités avec une thiopurine (azathioprine ou 6-mercaptopurine), qui est également associée au développement de lymphomes. Une analyse de 12 registres européens publiée en 2017 n'a pas observé de différence en distribution des différents types de lymphomes entre des patients atteints de PR et traités par des inhibiteurs du TNF et ceux qui n'étaient pas encore traités avec des médicaments biologiques¹⁶. Cette forme spécifique et rare de lymphome non hodgkinien ne s'est pas présentée parmi les 533 lymphomes rapportés.

Tumeurs solides

Les données sur le risque de tumeurs solides par les inhibiteurs du TNF sont contradictoires.

Toutes tumeurs solides confondues

Une méta-analyse de 18 RCT, datant de 2009, n'a pas observé de risque accru pour le critère d'évaluation « toutes tumeurs solides confondues » par les inhibiteurs du TNF¹⁷. Une étude du registre suédois et une étude du registre britannique tirent la même conclusion^{18, 19}. L'étude britannique a également effectué des analyses par type de tumeur solide, mais n'a pas trouvé de risque accru.  

Cancer du col de l'utérus

Le risque de cancer du col de l'utérus était accru dans une étude observationnelle chez les patientes avec une PR par rapport aux patientes avec une PR qui n'avaient pas reçu de médicaments biologiques²⁰.

Cancer de la peau

• Plusieurs méta-analyses d'études de registre, d'études prospectives, observationnelles et de RCT ont constaté un risque accru de cancers de la peau non mélanomes par les inhibiteurs du TNF^21-24. La plupart des patients étaient traités pour une PR. Par contre, un risque accru n'a pas été observé dans deux grandes études observationnelles chez des patients avec des maladies rhumatismales^{5, 25}.

• Deux études suggèrent que les inhibiteurs du TNF sont associés à un risque accru de mélanome malin, une forme agressive du cancer de la peau^{22, 27}. Par ailleurs, d'autres études n'ont pas retrouvé de risque accru. Des données supplémentaires sont nécessaires pour estimer le risque de ce critère d'évaluation rare.

Antécédents de cancer

Différentes études observationnelles montrent qu'il n'y a pas de risque accru de rechute ou d'une nouvelle tumeur par les inhibiteurs du TNF chez les patients avec des antécédents de cancer^{1, 28, 29}.

Commentaires

Alors que des signaux antérieurs indiquaient un risque de cancer accru par les inhibiteurs du TNF, la plupart des données plus récentes sont plus rassurantes, à l'exception du risque de cancers de la peau (non mélanomes). Quelque incertitude demeure cependant, en raison de la complexité de la recherche d'une association entre les inhibiteurs du TNF et le cancer.

• Dans la plupart des maladies inflammatoires chroniques, il existe un risque intrinsèque accru de cancer. Cet article ne mentionne dès lors que les études où le groupe témoin était composé de patients avec la même maladie sous-jacente que le groupe sous intervention. La plupart des études portaient sur des patients avec une PR.

• L'évaluation du risque de lymphomes par l'emploi des inhibiteurs du TNF est compliquée par une forte association entre l'activité de la maladie (surtout dans la PR) et le développement de lymphomes, et l'emploi sélectif de ces médicaments à des stades ultérieurs des maladies inflammatoires. Autrement dit, les patients chez qui les inhibiteurs du TNF sont instaurés sont probablement plus malades et ont dès lors un risque accru de lymphomes en raison de l'activité intrinsèque plus intense de la maladie.

• Les patients avec une maladie inflammatoire chronique reçoivent souvent, en plus des inhibiteurs du TNF, d'autres médicaments immunosuppresseurs (comme le méthotrexate et d'autres médicaments biologiques) qui s'accompagnent eux aussi d'un éventuel risque de cancer accru, compliquant davantage l'évaluation du risque de cancer par l'emploi des inhibiteurs du TNF.

Conclusion

Les résultats des études sur le risque de lymphomes, de tumeurs solides et de tous cancers confondus suite aux inhibiteurs du TNF sont inconsistants. À l'exception des cancers de la peau non mélanomes, la majorité des données n'indique pas de risque accru. Il ne semble pas non plus exister de risque accru, sinon tout au plus un risque faiblement accru, de lymphomes. Vu le risque accru de cancer de la peau, un examen périodique de la peau est recommandé chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF.

Bronnen

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